Historia traktu krakowsko-wileńskiego sięga średniowiecza. Przemierzali go królowie, dyplomaci, rycerze, duchowni, uczeni, artyści, urzędnicy i kupcy. Jako najważniejsza droga przez terytorium wspólnego państwa związała ze sobą nie tylko Polskę i Litwę. Stała się również jednym z najważniejszych szlaków ówczesnego świata, łącząc Zachód ze Wschodem.
W 1383 r. wielki książę litewski Jagiełło nadał w Wilnie kupcom lubelskim przywilej wolnego wjazdu na Litwę w celach handlowych. Wkrótce wzajemne poselstwa utorowały drogę unii polsko-litewskiej. W 1386 r. Jagiełło wyruszył z Wilna do Krakowa. Po przekroczeniu granicy polsko-litewskiej przybył do Lublina, gdzie poparło go rycerstwo polskie. Wraz z orszakiem podążył do ówczesnej stolicy Polski, gdzie po chrzcie katolickim i ślubie z królową Jadwigą uzyskał obiecaną koronę Królestwa Polskiego. Od tej wyprawy rozpoczęły się lata świetności traktu, łączącego stolice Polski i Litwy, a od imienia założyciela dynastii Jagiellonów pochodzi nazwa traktu.
Był to również początek starań o utworzenie wspólnego polsko-litewskiego państwa, które zostały zwieńczone unią lubelską, zawartą w 1569 r. na zamku w Lublinie. Unia była nowatorskim i trwałym osiągnięciem myśli prawnoustrojowej, opartym na wartościach republikańskich, tolerancji i obronie przed wrogami (przede wszystkim Moskwą). Oba kraje miały odtąd jednego władcę, wspólny sejm walny, politykę obronną i zagraniczną oraz monetę. Wspólne państwo zamieszkiwali Polacy, Litwini, Rusini, Żydzi, Ormianie, Tatarzy, Szkoci i Niemcy.
W 1570 r. w Wenecji wydano mapę ówczesnej Rzeczypospolitej autorstwa Andrzeja Pograbki. Widać na niej linię łączącą Kraków z Wilnem. Analiza źródeł historycznych pozwoliła odtworzyć różne warianty szlaku (wszystkie prowadziły przez Lublin), popularnego przez ponad dwa stulecia.
Upadek staropolskiej „autostrady” zapoczątkowało przeniesienie stolicy Polski do Warszawy w 1611 r. Mimo to trakt jagielloński odegrał kluczową rolę w procesie integracji Polski i Litwy. Obecnie ponownie budzi zainteresowanie jako międzynarodowy szlak turystyczny. Na jego krańcach – w Krakowie i Wilnie – znajdują się zabytkowe zespoły miejskie wpisane na Listę UNESCO.