Die Deutschen gingen davon aus, dass der bewaffnete Widerstand im Warschauer Ghetto nur 3 Tage andauern könnte. So viel Zeit hatten die deutschen Besatzer veranschlagt, um die jüdischen Aufständischen militärisch zu besiegen und das Ghetto zu liquidieren. Vielleicht plante man, die ganze Aktion sogar noch früher zu beenden, als sich herausstellte, dass der Aufstand am 19. April ausbrach, nur einen Tag vor Hitlers Geburtstag.
Wie der erste Tag des Aufstands zeigte, waren die Kämpfe entgegen den Annahmen der Deutschen heftig, und es war nicht leicht, die Juden zu besiegen. Das Ghetto verteidigte sich von der zweiten Aprilhälfte 1943 bis Mitte Juni, als die letzte Gruppe des Jüdischen Militärverbands (Żydowski Związek Wojskowy, ŻZW) unter der Leitung von Paweł Frenkel im Bunker in der Grzybowska-Straße ums Leben kam.
Während des deutsch-jüdischen Kampfes im Ghetto setzten die Deutschen insgesamt: 1174 Gewehre, 135 Maschinenpistolen, 69 leichte Maschinengewehre, 13 schwere Maschinengewehre, Kanonen, Flammenwerfer, 3 Panzerwagen und einen Panzer ein. Ihre militärische Überlegenheit war enorm. Die Aktion wurde zunächst vom Warschauer SS- und Polizeiführer, Oberst Ferdinand von Sammern-Frankenegg, befohlen. Doch am Nachmittag des 19. April, nach einer mehrstündigen Unterbrechung der Kämpfe, übernahm SS-General Jürgen Stroop das Kommando und die Deutschen drangen zum zweiten Mal in das Ghetto ein.
Die jüdischen Aufständischen bildeten keine einheitliche Untergrundorganisation. Sie kämpften mit den Deutschen auf dem Ghettogelände im Rahmen von zwei getrennten Untergrundstrukturen — der Jüdischen Kampforganisation (Żydowska Organizacja Bojowa, ŻOB) unter der Leitung von Mordechaj Anielewicz, die politisch links orientiert war, und des bereits erwähnten Jüdischen Militärverbands, in dem sich rechtsgerichtete zionistisch-revisionistische Kräfte zusammenschlossen und der etwa 150 Mitglieder zählte. Die erste dieser Organisationen mit etwa 500 Kämpfern hat den Kontakt mit der Heimatarmee (Armia Krajowa) aufgenommen, die versuchte, dem kämpfenden Ghetto militärisch zu helfen. Bei Ausbruch des Ghettoaufstands beteiligte sich auch die Volksgarde (Gwardia Ludowa) an der bewaffneten Aktion auf der arischen Seite. Leider brachten die Kampfhandlungen des polnischen Untergrunds (Codename „Getto“), die an den Ghettomauern und auf dem Ghettogelände durchgeführt wurden, angesichts der deutschen Übermacht nicht die erwarteten Ergebnisse.
Der langanhaltende Widerstand der jüdischen Aufständischen war nicht nur ihrer Entschlossenheit und ihrem überlegten Widerstand zu verdanken, sondern auch ihrem großen Einfallsreichtum bei Nahkampftaktiken unter städtischen Bedingungen. In den Berichten der Heimatarmee wird mit Bewunderung über diesen städtischen Partisanenkampf berichtet. Das Ghetto wurde zu einem großen Labyrinth aus unterirdischen Schutzräumen und Bunkern. Man schätzt, dass es sich um etwa 500 von ihnen handelte. Die einzige Möglichkeit, die Juden endgültig zu besiegen, bestand also darin, sie zum Verlassen ihrer Verstecke zu zwingen, indem man ihre Häuser systematisch in Brand setzte. Zuvor hatten die Deutschen das Licht und das Gas im Ghetto abgestellt und den Zugang zu Wasser abgeschnitten, während abgerichtete Hunde die Versteckten aufspürten. Am 26. April berichtete Stroop, dass sich das Niederbrennen von Gebäuden als „die einzige und letzte Methode erwiesen hat, dieses Gesindel und diese Untermenschen an die Oberfläche zu zwingen”. Es ist bezeichnend, dass die Deutschen mit den Juden verhandelten, die Aufständischen jedoch das deutsche Ultimatum, ihre Waffen niederzulegen, ablehnten.
Als die Besatzer begannen, die Gebäude des Ghettos zu verbrennen, wurde die Situation in den Bunkern für die jüdischen Menschen, die sich dort versteckt hielten, sehr schwierig. Stella Fidelseid berichtete nach dem Krieg: „Nach mehreren Stunden ging die Luft aus, die Kinder weinten fürchterlich, die Frauen fielen in Ohnmacht, am Nachmittag ging das Licht aus, in der Dunkelheit nahm die Angst zu. Junge Leute begannen, mit Brechstangen Löcher in den Schornstein zu stechen, um Luft hineinzulassen. Aber nachdem ich das Loch durchstoßen hatte, schlugen Flammen aus dem Inneren…“.
Stroop gab in seinen täglichen Berichten an, dass vom 20. April bis zum 16. Mai 1943 56.065 Juden entdeckt und liquidiert wurden. Er gab an, dass etwa 7.000 an Ort und Stelle ermordet wurden, 6929 wurden nach Treblinka II geschickt, bis zu 6.000 starben im Kampf durch Vergiftung oder bei Bränden. Die übrigen, etwa 36.000, wurden in andere Lager (Poniatowa, Majdanek, Trawniki) gebracht. Historiker behaupten jedoch, dass die oben genannten Zahlen von den deutschen Streitkräften absichtlich zu hoch angesetzt wurden, weil sie irgendwie die anhaltende Unfähigkeit, den jüdischen Widerstand zu durchbrechen, erklärten. Im April 1943 befanden sich wahrscheinlich nicht mehr als 40.000 Menschen im Ghetto. Was die deutschen Verluste betrifft, so sind sie schwer zu schätzen. Die polnische Untergrundpresse schrieb von 86 getöteten Deutschen und 420 Verwundeten. Stroop hingegen gab in seinem Bericht die Zahl von 16 Toten und 85 Verwundeten an.
Zum Symbol des heldenhaften Kampfes im Ghetto, der bis zum letzten Moment andauerte, wurde die Haltung der ŻOB-Zentrale im Bunker in der Miła-Straße. Als die Deutschen ihn am 8. Mai 1943 entdeckten und 5 der 6 Eingänge blockierten, begingen viele Kämpfer Selbstmord oder baten einen Kampfgenossen um eine Kugel, um nicht in die Hände der Deutschen zu fallen. Wie Cywia Lubetkin schreibt, „waren die Kampftruppen dort nur Untermieter. Die Gastgeber hier waren die so genannten „czumpi“ — Leute aus der Warschauer Unterwelt. Sie gruben tief in den Boden, bauten einen großen und starken Bunker […], ausgestattet mit Elektrizität, […] einem Brunnen, Wasserversorgung, einer Küche, einem Leseraum und einem Raum für… Unterhaltung. […] Der Bunker wurde von Szmul Oszer beherrscht, dem Anführer der Bande, einem großen, dickbäuchigen Riesen. […]“. Nur eine kleine Gruppe überlebte die deutsche Belagerung und verließ den Bunker durch den sechsten Eingang, der von den Deutschen nicht entdeckt wurde.
Das Ghetto hörte in den deutschen Unterlagen offiziell am 16. Mai um 20.15 Uhr auf zu existieren, als Stroop als Symbol des deutschen Sieges die Sprengung der Großen Synagoge in der Tłomackie-Straße anordnete.