Niemcy dopuszczali do siebie myśl, że zbrojny opór w getcie warszawskim mógł trwać zaledwie 3 dni. Tyle czasu niemiecki okupant w swoich przewidywaniach potrzebował, by militarnie pokonać żydowskich powstańców i zlikwidować getto. Być może całą akcję planowano zakończyć jeszcze szybciej, gdy okazało się, że powstanie wybuchło 19 kwietnia, czyli zaledwie jeden dzień przed urodzinami Hitlera.
Jak pokazał już pierwszy dzień powstania walki, wbrew założeniom Niemców, były zacięte i pokonanie Żydów okazało się niełatwe. Getto broniło się od drugiej połowy kwietnia 1943 r. do połowy czerwca tego roku, gdy ostatnia grupa Żydowskiego Związku Wojskowego z Pawłem Frenklem na czele zginęła w bunkrze przy ul. Grzybowskiej.
W trakcie niemiecko-żydowskiej bitwy na terenie getta niemieccy oprawcy użyli łącznie: 1174 karabinów, 135 pistoletów automatycznych, 69 lekkich karabinów maszynowych, 13 ciężkich karabinów maszynowych, działa, miotacze płomieni, 3 wozy pancerne i czołgi. Ich przewaga militarna była ogromna. Akcją dowodził początkowo szef warszawskiej SS i policji płk Ferdinand von Sammern-Frankenegg. Już jednak po południu 19 kwietnia, po kilku godzinach przerwy w walkach, dowodzenie przejął gen. SS Jürgen Stroop i Niemcy po raz drugi wkroczyli do getta.
Żydowscy powstańcy nie utworzyli jednej podziemnej organizacji. Podejmowali Niemów na terenie getta, w ramach dwóch oddzielnie broniących się, konspiracyjnych struktur – Żydowskiej Organizacji Bojowej, kierowanej przez Mordechaja Anielewicza, mającej lewicowe zabarwienie polityczne oraz wspomnianego Żydowskiego Związku Wojskowego, który grupował prawicowych syjonistów-rewizjonistów w liczbie około 150 osób. Pierwsza z organizacji grupująca około 500 bojowców weszła w kontakt z Armią Krajową, która starała się militarnie pomóc walczącemu getto. W momencie wybuchu powstania w getcie do akcji zbrojnej po aryjskiej stronie włączyła się również Gwardia Ludowa. Niestety, wobec przewagi niemieckiej działania bojowe polskiego podziemia (kryptonim „Getto), które prowadzono przy murach getta i na jego terenie nie przyniosły spodziewanych efektów.
Długotrwały opór żydowskich powstańców wynikał nie tylko z ich determinacji i przemyślanego oporu, ale również z wielkiej pomysłowości w zakresie taktyki walki wręcz w warunkach miejskich. Z podziwem o tej partyzantce miejskiej informowały meldunki Armii Krajowej. Getto stało się bowiem wielkim labiryntem podziemnych schronów i bunkrów. Szacuje się, że mogło być ich około 500. Dlatego jedynym sposobem na ostatecznie pokonanie Żydów było zmuszenie ich do opuszczenia kryjówek przez systematyczne podpalanie domów. Wcześniej Niemcy wyłączyli w getcie światło, gaz i odcięli dostęp do wody, a ukrywających się tropiły sfory wyszkolonych psów. 26 kwietnia Stroop zaraportował, że palenie budynków okazało się „jedyną i ostateczną metodą, aby tę hołotę i podludzi zmusić do ukazania się na powierzchni”. Znamienne, że niemieccy oprawcy pertraktowali z Żydami, lecz powstańcy odrzucili niemieckie ultimatum złożenia broni.
Gdy okupant zaczął niszczyć zabudowania getta, sytuacja w bunkrach stawała się dla ukrywającej tam ludności żydowskiej bardzo trudna. Stella Fidelseid po wojnie relacjonowała: „Po kilkunastu godzinach zabrakło powietrza, dzieci strasznie płakały, kobiety zaczęły mdleć, po południu zgasło światło, w ciemności wzmagał się niepokój. Młodzież zaczęła przebijać łomami otwory w kominie, aby wpuścić do środka powietrze. Po przebiciu otworu buchnęły jednak do środka płomienie…”.
Stroop w swoich dziennych raportach twierdził, że od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych zostało 56 065 Żydów. Precyzował, że około 7 tys. zamordowano na miejscu, 6929 wysłano do Treblinki II, do 6 tys. zginęło w walce w wyniku zatrucia lub w pożarach. Pozostałych, w liczbie około 36 tys. wywieziono do innych obozów (Poniatowa, Majdanek, Trawniki). Historycy twierdzą jednak, że dane powyższe były świadomie zawyżane przez niemieckie siły, ponieważ w jakiś sposób tłumaczyły długotrwały brak przełamania żydowskiego oporu. Prawdopodobnie w getcie w kwietniu 1943 r. znajdowało się nie więcej niż 40 tys. osób. Jeśli chodzi o straty niemieckie, to są one raczej trudne do oszacowania. W polskiej prasie podziemnej pisało się o 86 zabitych Niemcach i 420 rannych. Natomiast Stroop w swoim raporcie podał liczbę 16 zabitych i 85 rannych.
Symbolem bohaterskiej walki w getcie, którą prowadzono do ostatniej chwili, stała się postawa sztabu ŻOB w bunkrze zlokalizowanym przy ul. Miłej. 8 maja 1943 r., gdy Niemcy go odkryli, blokując 5 z 6 wejść do niego, wielu bojowców popełniło samobójstwo, lub prosiło towarzysza broni o kulę, nie chcąc dostać się w niemieckie ręce. Jak pisze Cywia Lubetkin, „oddziały bojowe były tam tylko sublokatorami. Gospodarzami byli tu tzw. «czumpi» – ludzie warszawskiego półświatka. Wryli się oni głęboko w ziemię, zbudowali duży i mocny bunkier […] zaopatrzony w instalację elektryczną, […] studnię, wodociągi, kuchnię, czytelnię i pokój dla… rozrywek. […] Bunkrem rządził Szmul Oszer – przywódca bandy, wielki, brzuchaty olbrzym. […]”. Z niemieckiego oblężenia tylko niewielka grupka uratowała się, wychodząc szóstym nieodkrytym przez okupanta wejściem do tego schronu.
Getto oficjalnie w niemieckiej dokumentacji przestało istnieć 16 maja o godz. 20.15, gdy Stroop, jako symbol niemieckiego zwycięstwa, nakazał wysadzić Wielką Synagogę przy ul. Tłomackie.