מחנה ההשמדה הגרמני בבלז'ץ הפך לאתר השמדה של כמעט חצי מיליון יהודים תוך פחות מתשעה חודשים מהפעלתו. פשע זה בוצע במסגרת מבצע ריינהרדט, שהחל ב-16-17 במרץ 1942, כאשר השילוחים הראשונים של יהודים מהגטאות בלבוב ובלובלין הגיעו לבלז'ץ.

במהלך ועידת ואנזה בינואר 1942, הגרמנים אישרו סופית את פרטי התוכנית להשמדה שיטתית של האוכלוסייה היהודית שחיה בשטחי אירופה הכבושה. קודם לכן, סוג זה של השמדה כבר בוצע בגבול המזרחי של פולין הכבושה. אחד המרכיבים של אותה תוכנית גרמנית היה מבצע שכלל חיסול פיזי של כל היהודים תושבי הממשל הכללי, אשר כונה מאוחר יותר כמבצע ריינהרדט (Einsatz Reinhardt) – לכבוד ריינהרד היידריך, ראש משרד הביטחון הראשי של הרייך (RSHA) שמת ב-4 ביוני 1942 בפראג, כתוצאה מפצעים שנגרמו לו מהתקפה על ידי תנועת ההתנגדות הצ'כית. ריינהרד היידריך היה זה שעמד בראש ועידת ואנזה.

מבצע ריינהרדט קבע את גירושם של מאות אלפי יהודים מגטאות ומחנות כדי לרצוח אותם במחנות ההשמדה שהוקמו במיוחד למטרה זו. בניית המחנה הראשון בבלז'ץ החלה בתחילת נובמבר 1941, והבאים מוקמו בטרבלינקה, סוביבור ובאושוויץ (אושוויץ-בירקנאו). כל האתרים הללו, מלבד האחרון, היו ממוקמים במתחמי יער גדולים. גם לקרבה למסילות הברזל הייתה חשיבות רבה, והיא מילאה תפקיד מרכזי בהכוונת השילוחים מהגטאות.

הפיקוח הישיר על השמדת האוכלוסייה היהודית תופעל על ידי אודילו גלובוצניק, מפקד ה-SS והמשטרה של מחוז לובלין, וסגנו – הרמן הופלה, שהיה המנהל בפועל של היוזמה.

השילוח הראשון לבלז'ץ הגיע ב-17 במרץ 1942. הגרמנים שילחו יהודים מלובלין ומלבוב. המפקד הראשון של המחנה היה כריסטיאן וירט, מכונאי רכב במקצועו, שהשתתף בעבר ברצח סובלים ממחלות בריאות הנפש במסגרת מבצע T-4 ​​שבוצע ברייך השלישי. בתחילה, הומתו יהודים בתאי הגזים, ואחר כך באדי פליטה של ​​מנוע טנק. גופות הנרצחים נקברו בקברי אחים. בקיץ 1942 החליטו הגרמנים כי קיבולת התאים נמוכה מדי והרחיבו את המחנה. לאחר השלמתו, הם יכלו להרוג כ-4,000 איש בשישה תאים במקביל. השילוח האחרון לבלז'ץ הגיע בדצמבר 1942. אז גם נסגר המחנה. מ-1943 כיסו הגרמנים את עקבות הפשעים על ידי שריפת גופות נרקבות שנלקחו מקברי אחים בערמות שהוכנו במיוחד.