Немцы считали, что вооруженное сопротивление в варшавском гетто продлится всего три дня. По их прогнозам, требовалось именно столько времени, чтобы военным путем разгромить еврейских повстанцев и ликвидировать гетто. Возможно, всю акцию планировалось завершить еще быстрее, когда выяснилось, что восстание вспыхнуло 19 апреля, то есть всего за день до дня рождения Гитлера.
Как показал первый день восстания, вопреки предположениям немцев, проходили ожесточенные бои и победить евреев оказалось непросто. Гетто оборонялось со второй половины апреля 1943 г. до середины июня того же года, когда последняя группа Еврейского военного союза во главе с Павлом Френкелем погибла в бункере на ул. Гжибовской.
Всего во время немецко-еврейского боя в гетто немецкие палачи применили: 1174 винтовки, 135 автоматических пистолетов, 69 ручных пулеметов, 13 станковых пулеметов, пушки, огнеметы, 3 броневика и танки. Их военное преимущество было огромным. Первоначально акцией руководил глава варшавских СС и полиции полковник Фердинанд фон Заммерн-Франкенегг. Однако во второй половине 19 апреля, после нескольких часов перерыва в боях, командование принял генерал СС Юрген Штруп, и немцы во второй раз вошли в гетто.
Еврейские повстанцы не создали одной подпольной организации, но боролись с немцами в гетто в составе двух отдельно оборонявшихся подпольных структур — Еврейской боевой организации во главе с Мордехаем Анелевичем, с левой политической окраской, и вышеупомянутого Еврейского военного союза, объединявшего около 150 правых сионистов-ревизионистов. Первая организация, объединяющая около 500 бойцов, вступила в контакт с польской Армией Крайовой, пытавшейся оказать военную помощь борющемуся гетто. Когда в гетто вспыхнуло восстание, к вооруженным действиям на стороне арийцев присоединилась и польская Народная гвардия. К сожалению, в связи с немецким преимуществом боевые действия польского подполья (кодовое название акции «Гетто»), проводившиеся у стен гетто и на его территории, не принесли ожидаемых результатов.
Длительное сопротивление еврейских повстанцев было результатом не только их решительности и продуманного сопротивления, но и большой изобретательности в области тактики рукопашного боя в городских условиях. Об этой городской партизанской войне сообщали с восхищением сводки Армии Крайовой. Гетто превратилось в огромный лабиринт подземных убежищ и бункеров. Подсчитано, что их могло быть около 500. Поэтому единственным способом окончательно победить евреев было заставить их покинуть свои укрытия, систематически поджигая дома. Ранее немцы выключили в гетто свет и газ, перекрыли доступ к воде, и выпустили дрессированных собак, чтобы те охотились за евреями. 26 апреля Штруп сообщил, что сжигание зданий оказалось «единственным и окончательным способом заставить этот сброд и недочеловеков появиться на поверхности». Показательно, что немецкие палачи вели переговоры с евреями, но повстанцы отвергли немецкий ультиматум о сдаче оружия.
Когда оккупанты начали разрушать здания гетто, положение в бункерах стало очень тяжелым для укрывавшегося там еврейского населения. Стелла Фидельсейд сообщала после войны: «Через дюжину или около того часов не стало воздуха, дети страшно плакали, женщины начали падать в обморок, днем погас свет, а в темноте тревога усилилась. Молодые люди стали пробивать ломом дыру в дымоходе, чтобы впустить воздух. Пробив дыру, пламя вырвалось в центр…».
Штруп заявлял в своих ежедневных отчетах, что с 20 апреля по 16 мая 1943 года было выявлено и ликвидировано 56 065 евреев. Он уточнил, что около 7 тыс. были убиты на месте, 6929 отправлены в Треблинку II, до 6000 погибли в бою в результате отравления или при пожарах. Остальные, около 36 тысяч были вывезены в другие лагеря (Понятова, Майданек, Травники). Однако историки утверждают, что приведенные выше цифры были намеренно завышены немецкими войсками, поскольку они каким-то образом объясняли длительную неспособность сломить еврейское сопротивление. Вероятно, в апреле 1943 г. в гетто находилось не более 40 000 евреев. Что касается немецких потерь, то их довольно сложно оценить. Польская подпольная печать писала о 86 убитых немцах и 420 раненых. Сам Штруп в своем отчете назвал 16 убитых и 85 раненых.
Символом героической борьбы до последней минуты в гетто было сопротивление членов штаба Еврейской боевой организации в бункере на ул. Мила 8 мая 1943 года. Когда его обнаружили немцы, заблокировав 5 из 6 подъездов, многие бойцы покончили жизнь самоубийством или попросили смерть у своих соратников, не желая попасть в немецкие руки. Как пишет Цивия Любеткин, «боевые части были там только постояльцами. Хозяевами здесь были так называемые «Чумпи» — люди варшавского преступного мира. Они глубоко врылись в землю, построили большой и прочный бункер […], оборудованный электроустановкой, […] колодцем, водопроводом, кухней, читальным залом и комнатой для… развлечений. […] Бункером управлял Шмуль Ошер — лидер банды, большой, толстый великан. […]». Лишь небольшая группа пережила немецкую осаду, спасаясь через шестой вход в убежище.
Гетто официально прекратило свое существование в немецкой документации 16 мая в 20.15, когда Штруп, как символ немецкой победы, приказал взорвать Большую синагогу на ул. Тломацкое.