הגרמנים חשבו שההתנגדות המזוינת בגטו ורשה תימשך רק שלושה ימים. בתחזיותיהם הם תכננו להביס את המורדים היהודים צבאית ולחסל את הגטו מוקדם ככל הניתן. אולי כל הפעולה תוכננה להסתיים אפילו מהר יותר כשהבינו שהמרד פרץ ב-19 באפריל, יום אחד בלבד לפני יום הולדתו של היטלר.
כפי שהראה היום הראשון של המרד, בניגוד להנחות הגרמנים, היו הרבה עימותים עזים והבסת היהודים התבררה כלא קלה. הגטו הוגן מהמחצית השנייה של אפריל 1943 ועד אמצע יוני 1943, אז הקבוצה האחרונה של האיגוד הצבאי היהודי בראשות פאבל פרנקל מתה בבונקר ברחוב גז'יבובסקה.
במהלך הקרב הגרמני-יהודי בגטו השתמשו הרוצחים הגרמנים בסך הכל ב-1,174 רובים, 135 אקדחים אוטומטיים, 69 מקלעים קלים, 13 מקלעים כבדים, תותחים, להביורים, 3 רכבים משוריינים וטנקים. היתרון הצבאי שלהם היה עצום. על הפעולה פיקד תחילה ראש ה-SS והמשטרה של ורשה, אלוף משנה פרדיננד פון סאמרן-פרנקנג. אולם, אחר הצהריים ב-19 באפריל, לאחר הפסקה של כמה שעות בלחימה, קיבל גנרל ה-SS יורגן שטרופ את הפיקוד והגרמנים נכנסו לגטו בפעם השנייה.
המורדים היהודים לא הקימו ארגון מחתרת אחד. הם לחמו בגרמנים בגטו עם שני גופי מחתרת שהגנו בנפרד – הארגון היהודי הלוחם (ŻOB), בראשות מרדכי אנילביץ', בעלי אופי פוליטי שמאלני, והאיחוד הצבאי היהודי הנ"ל (ZW), אשר קיבץ כ-150 ציונים-רוויזיוניסטים מהצד הימני של המפה הפוליטית. הארגון הראשון שקיבץ כ-500 לוחמים יצר קשר עם צבא הבית הפולני שניסה לסייע צבאית ליהודים הלוחמים. עם פרוץ המרד בגטו, הצטרף גם משמר העם הפולני לפעולה המזוינת מחוץ לגטו. לרוע המזל, אל מול היתרון הגרמני, פעולות הלחימה של המחתרת הפולנית (שם הקוד "גטו"), שבוצעו מחוץ ובתוך חומות הגטו, לא השיגו את התוצאות הצפויות.
ההתנגדות ארוכת השנים של המורדים היהודים נבעה לא רק מנחישותם ומהתנגדותם מלאת המחשבה אלא גם מכושר המצאה רב של טקטיקות לחימה יד ביד בתנאים עירוניים. הדיווחים של צבא הבית תיארו את מלחמת הגרילה העירונית הזו בהערצה. הגטו הפך למבוך ענק של מקלטים ובונקרים תת קרקעיים. ההערכה היא שהיו כ-500 מקלטים. לכן הדרך היחידה להביס סופית את היהודים הייתה להכריח אותם לעזוב את מקומות המסתור שלהם על ידי הצתת בתים באופן שיטתי. מוקדם יותר כיבו הגרמנים את האורות והגז בגטו וניתקו את הגישה למים, בזמן שלהקות של כלבים מאומנים צדו את היהודים המסתתרים. ב-26 באפריל שטרופ דיווח כי מבנים בוערים הוכיחו את עצמם כ"שיטה היחידה והסופית לגרום לאספסוף ולתתי האדם האלה להופיע מעל פני השטח". דבר משמעותי הוא שהרוצחים הגרמנים ניהלו משא ומתן עם היהודים, אך המורדים דחו את האולטימטום הגרמני להורדת הנשק.
כאשר הכובש החל להרוס את בנייני הגטו, המצב בבונקרים נעשה קשה מאוד לאוכלוסייה היהודית שהסתתרה שם. סטלה פידלסיד דיווחה לאחר המלחמה: “אחרי תריסר שעות כבר לא היה אוויר, הילדים בכו מאוד, הנשים החלו להתעלף, אחר הצהריים האור כבה ובחושך התחזקה החרדה. הצעירים החלו לנקב חורים בארובה עם מוטות ברזל כדי להכניס אוויר. אבל לאחר ניקוב החור, הלהבות פרצו למרכז…".
שטרופ ציין בדיווחיו היומיים כי מ-20 באפריל עד 16 במאי 1943 אותרו ונהרגו 56,065 יהודים. הוא ציין כי כ-7,000 נרצחו במקום, 6,929 נשלחו לטרבלינקה II, ועד 6,000 מתו בקרב, כתוצאה מהרעלה או בשריפות. היתר, כ-36 אלף, נלקחו למחנות אחרים (פוניאטובה, מיידנק, טרבניקי). עם זאת, היסטוריונים טוענים שהנתונים הללו הוערכו יתר על המידה בכוונה על ידי הכוחות הגרמניים כדי להסביר איכשהו את הכישלון המתמשך בפירוק ההתנגדות היהודית. כנראה באפריל 1943 לא היו בגטו יותר מ-40,000 יהודים. בנוגע להפסדים הגרמנים, קשה להעריכם. עיתונות המחתרת הפולנית כתבה על 86 הרוגים גרמנים ו-420 פצועים. שטרופ בדוח שלו חשף 16 הרוגים ו-85 פצועים.
סמל הרצון העז של הלחימה היה היחס של צוות מטה ŻOB בבונקר שהיה ממוקם ברחוב מילה. ב-8 במאי 1943, כשהגרמנים גילו אותו וחסמו 5 מתוך 6 כניסות, לוחמים רבים התאבדו או ביקשו מאחיהם לנשק להרוג אותם, כדי לא ליפול לידיים גרמניות. כפי שכותבת צביה לובטקין, "כוחות הלוחמים היו רק דיירים שם. המארחים כאן היו מה שנקרא "צ'ומפי" – אנשי העולם התחתון של ורשה. הם חתכו לעומק האדמה, בנו בונקר גדול וחזק […] מצויד במתקן חשמלי, […] באר, אספקת מים, מטבח, חדר קריאה וחדר ל… בידור. […] בבונקר שלט שמואל אושר – מנהיג החבורה, ענק גדול ושמן. […] ". רק קבוצה קטנה שרדה את המצור הגרמני בזכות יציאה מהכניסה השישית הבלתי גלויה למקלט.
הגטו חדל רשמית מלהתקיים בתיעוד הגרמני ב-16 במאי בשעה 20:15, כאשר שטרופ, כסמל לניצחון הגרמני, הורה לפוצץ את בית הכנסת הגדול ברחוב טלומצקי.